El Licenciado Pedro de La Gasca fue nombrado Presidente de la Audiencia del Perú el 16 de febrero de 1546 con la difícil tarea de pacificar el Perú, que se hallaba en el más absoluto caos tras la sublevación de Gonzalo Pizarro, aceptando tras imponer una serie de condiciones:
“No marcharía al Perú sin que el Emperador le diese poder llano y absoluto, como si fuera el César, para nombrar los cargos que vacaren, separar incluso al virrey, perdonar cualquier clase de delitos cometidos y que se cometieren hasta la rendición del Perú, no solo de oficio, sino contra instancia de parte. No quiero sueldo ni recompensa de especie alguna; con mis hábitos y mi breviario espero llevar a cabo la empresa que se me confía. No quiero más que mi sustento y el de mis acompañantes y pido que se nombre persona que reciba e invierta el dinero y así no se crea que me guía la codicia”.
Estas condiciones causaron admiración y asombro en el Consejo de Indias, y ante su insistencia para que alterara sus condiciones, el licenciado insinuó que renunciaría al cargo, además de escribir al Emperador su deseo de volver a España tan pronto como acometiese la misión encomendada: “Como tengo por cierto que no se pretende desterrarme de mi Patria, en cuanto consiga lo necesario para la pacificación del Perú, pido llevar licencia y aún esperar otra, para volverme a España”. Tras pasar dos días con su madre en Barco de Ávila para despedirse de ella, el 26 de mayo de 1546 embarcó en Sanlúcar de Barrameda acompañado de su hermano Juan y del caballero abulense Alonso de Alvarado, y el 27 de julio llegaba a Nombre de Dios (Panamá).
El recibimiento al desembarcar no fue, ni mucho menos, cordial. Sembrado de gritos, amenazas y burlas por su apariencia, la única respuesta del Licenciado fue mostrar buen semblante. Desde el primer momento comenzó a poner en práctica el plan que había elaborado: sosegar y pacificar a todos, e incluso conceder el perdón por los desórdenes cometidos al estar autorizado a ello. Su gran labor diplomática no tardó en mostrarse, ganando a su causa el general Pedro de Hinojosa y los demás jefes de la armada pizarrista, quienes fueron perdonados por su rebeldía y la promesa de nuevas encomiendas de indios. Más tarde se le unieron otros rebeldes pizarristas como Sebastián de Benalcázar, Pedro de Valdivia, el oidor Pedro Ramírez, el contador Juan de Cáceres y Lorenzo de Aldana. Por algo diría el Maestro de Campo Francisco de Carvajal “que las mañas y palabras del clérigo eran más de temer que las lanzas del Rey de Castilla”.
El mismo Gonzalo Pizarro intuía, a través de las ministras que intercambió por La Gasca y las noticias que de él tenía, que bajo la apariencia de hombre modesto se ocultaba un poder moral más fuerte que el de todos sus soldados cubiertos de acero, pues actuando silenciosamente frente a la opinión pública, minaba toda fuerza y poder, ratificado por el rebelde Juan de Acosta que llegó a decir “este cura del cayadillo es mucho más de temer que un ejército”. Además, el levantamiento del capitán Diego Centeno, que conquista Cuzco, supone otro frente para Pizarro, pero éste mantiene su empeño, y condena a muerte a La Gasca, Hinojosa y Aldama.
Al fracasar su intento de buscar una solución pacífica al conflicto de los rebeldes pizarristas, el presidente La Gasca no pierde un instante. Reúne y equipa sus tropas, colocándolas en los lugares más estratégicos para vencer a los rebeldes, y en abril de 1547 parte de Panamá con una flota de dieciocho navíos y unos dos mil soldados veteranos con buen armamento, desembarcando en el puerto de Manta (Ecuador), y continuando su marcha por los Andes, donde tienen que atravesar precipicios y nieve, hasta acampar en el valle de Xaquisaguana, donde le esperaba el ejército de Gonzalo Pizarro.
Antes de comenzar la batalla cerca de Cuzco, el 9 de abril de 1548, La Gasca ofrece nuevamente el perdón a los rebeldes para que depusieran las armas, pero no tiene prisa por comenzar la campaña: contaba con que parte de las fuerzas de pizarristas se pasaran a su bando, como así fue (desertaron el capitán Sebastián Garcilaso de la Vega y el oidor Diego Vásquez de Cepeda), y en recibir apoyos desde Guatemala, Popayán y Chile.
Prácticamente, no hubo batalla. Los efectivos rebeldes se fueron pasando al ejército realista y Gonzalo Pizarro, viéndose casi solo, preguntó a su lugarteniente Juan de Acosta: “¿Qué haremos?”, a lo que le contesta, furioso: “Arremeter al enemigo y morir como romanos”. Pero Pizarro, reconociendo su derrota, le replica: “Mejor es morir como cristianos” y adelantándose, entrega su espada a Juan de Berrio Villacencio, presentando su rendición. Al ser conducido ante el presidente La Gasca, le hizo una respetuosa inclinación, y éste le preguntó, con severidad, por qué había puesto al país en esta situación, levantándose en armas contra el Emperador, por qué había asesinado al Virrey Blasco Núñez Vela, usurpado el gobierno y rechazado las ofertas de perdón que le había ofrecido en repetidas ocasiones. Gonzalo Pizarro trató de justificarse vanamente, sin que ello convenciera al Presidente de la Audiencia del Perú.
La justicia aplicada a los rebeldes fue un ejemplo para todos, nombrándose un tribunal que aplicase la ley, y en el que Pedro La Gasca no quiso intervenir. Los cabecillas Gonzalo Pizarro y Francisco de Carvajal fueron sentenciados a muerte, y otros muchos fueron condenados a azotes, destierro, trabajo en galeras y confiscación de sus bienes.
Terminaba la guerra, el presidente se dedicó a gobernar. Realizó el Reparto de Guaynarima (16 de agosto de 1548), distribuyendo encomiendas entre los soldados, dejando a muchos insatisfechos. Sentó sobre bases firmes y permanentes la autoridad real, realizando un ordenamiento racional y económicamente la explotación de las minas, saneó la hacienda pública y organizó la contabilidad, aumentando la recaudación y aliviando el peso de los contribuyentes. Por todo ello fue aclamado en Lima como «Padre restaurador y pacificador del Perú».
Pedro de La Gasca consideró que su misión había terminado y consideró volverse a España. Su partida produjo gran estupor entre los indios, quienes llevaron a apreciarle y le mostraron su agradecimiento ofreciéndole gran cantidad de plata, que no aceptó. Los colones españoles, al despedirle en el navío (27 de enero de 1550), le llevaron como regalo 50.000 castellanos de oro. A ello, el presidente les dijo: «No lo acepto. He venido a pacificar el Perú y a servir al Rey y no quiero deshonrarme con un acto que empañaría mi pureza de conciencia y mis intenciones». Desde Nombre de Dios, partió hacia España el 24 de mayo de 1550, llegando a Sanlúcar el 14 de septiembre y desembarcando en Sevilla el 24, aclamado por la muchedumbre y depositando en la Casa de Contratación el Tesoro que traía consigo, llegando igual que se fue, con la misma sotana, brevario y cayado.
El Emperador Carlos V escribió a Pedro La Gasca desde Augusta (Alemania) en términos de mucho reconocimiento: «Y puede ser cierto que lo que se ofreciere, tenemos siempre memoria de vos como lo merecéis». Le ordenó que fuera a verle, como así lo establecía el Real Servicio, junto con gran cantidad de oro y plaza. También le recomendaba que antes de emprender el viaje fuese a Barco de Ávila a abrazar a su madre, con la que pasó casi un mes.